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优化免疫抑制方案为移植受者带来新曙光

第七届亚洲移植与免疫论坛纪要

[日期:2009-11-17] 来源:  作者: [字体: ]

  2009年9月26日,由中国透析与移植学会(CDTA)、中华医学会器官移植学分会(CSOT)和中华医学会外科学分会器官移植学组共同主办,上海罗氏制药公司承办的第七届亚洲移植与免疫论坛(ATIF)在北京召开,来自世界各国500余位器官移植及免疫领域的专家、学者参加了此次盛会。

    大会由卫生部副部长黄洁夫教授担任名誉主席,黎磊石院士、唐孝达教授、陈实教授及郑树森教授担任执行主席。在大会上,黄洁夫教授作了有关中国器官移植医疗改革与进程的演讲,介绍了我国器官移植的发展历史及现状,以及如何进行医疗改革以改善我国移植现状等策略。此外,来自瑞典、美国、德国及我国的器官移植专家介绍了如何优化免疫抑制方案,提高移植受者预后等精彩内容,现摘编如下。

    Symphony研究

    随机将1645例肾移植受者分为4组,分别接受常规剂量环孢素A(CyA)+吗替麦考酚酯(MMF)+皮质类固醇,或达克珠单抗+MMF+皮质类固醇+低剂量CyA/低剂量他克莫司(Tac)/低剂量西罗莫司(SRL)等4种免疫抑制方案治疗。主要研究终点为移植12个月后的估计肾小球滤过率(GFR),次要研究终点包括急性排斥反应发生率和移植物存活率。

    结果显示,低剂量Tac治疗组受者的平均计算GFR显著高于其他3组受者(65.4 ml/min对56.7~59.4 ml/min)(图1),而经活检证实的急性排斥反应(BPAR)发生率(12.3%)则显著低于其他3组[常规剂量CyA组(25.8%)、低剂量CyA组(24.0%)或低剂量SRL组(37.2%)](图2)。移植物存活率在4组间存在显著差异(P=0.02),其中低剂量Tac组最高(94.2%),随后依次为低剂量CyA组(93.1%)、常规剂量CyA组(89.3%)和低剂量SRL组(89.3%)(图3)。

    当移植肾功能不佳(移植肾源于边缘或扩展标准供者)、移植受者年龄较高(>60岁)或存在移植肾功能延迟恢复(DGF)时,与其他3组受者相比,低剂量Tac治疗组受者均具有较高的GFR和较低的BPAR。此外,在不同国家(土耳其、德国及西班牙)及各年龄段(<60岁或>60岁)的研究中,亦得到相似的结果。

    上述结果提示,与其他3种治疗方案相比,达克珠单抗+MMF+皮质类固醇+低剂量Tac方案可使移植受者维持较好的肾功能、较高的移植物存活率及较低的急性排斥反应发生率,该结果适用于所有参加研究的国家和不同研究人群。

    何谓低剂量

    在Symphony研究中,所有CyA、Tac及SRL组的中位谷浓度值均接近靶浓度范围高限。在第8周时,各组中75%的患者实际药物浓度分别为,常规剂量CyA:141~321 ng/ml、低剂量CyA:62~159 ng/ml、低剂量Tac:4.3~10.0 ng/ml和低剂量SRL:4.4~11.2 ng/ml。

    Symphony所定义的低剂量Tac为3~7 ng/ml,其中75%患者所能达到的Tac浓度为4~10 ng/ml。资料显示,Tac浓度较低(3~5 ng/ml)患者的BPAR发生率并无增加,但浓度较高(8~10 ng/ml)患者肾功能下降发生率却增加。因此,Tac的最佳血药浓度为3~7 ng/ml。

    3年随访研究

    结果显示,在随访期间,各组患者的肾功能维持稳定(平均改变为:-0.6 ml/min),死亡率、移植物丢失及急性排斥反应发生率均较低(每年均约为1%)。其中,MMF+低剂量Tac组患者的GFR(图4)和移植物存活率最高(图5),急性排斥反应发生率最低(图6)。

低剂量免疫抑制剂移植特功能比较

    图1 低剂量他克莫司组受者的移植物功能较优
    图2 低剂量他克莫司组受者经活检证实的急性排斥反应发生率较低

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    图3 低剂量他克莫司组受者的移植物存活率较高
    图4 在随访第3年时,低剂量他克莫司组受者的肾功能较优

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    图5 在随访第3年时,低剂量他克莫司组受者经活检证实急性排斥反应发生率最低
    图6 在随访第3年时,低剂量他克莫司组受者移植物存活率较高

    总之,Symphony研究结果坚实可信。其结果提示,MMF联合低剂量Tac方案可使各类移植受者(移植肾功能不佳、DGF、活体或尸体肾、排斥或无排斥、各种族人群)获得较优的移植物预后。对急性排斥发生率及肾功能而言,在移植后当天开始Tac治疗的理想剂量为3~7 ng/ml,且可获得较佳的长期预后。如今,美国食品与药物管理局(FDA)已将MMF+低剂量Tac作为肾移植后免疫抑制治疗的标准方案。

    合理使用免疫抑制剂的注意事项

    美国阿拉巴马大学肾内科 科蒂斯(Curtis)教授

    合理选用免疫抑制药物,避免无谓调整

    伯勒尔(Bohler)等研究显示,将MMF转换为同等霉酚酸(MPA)剂量的肠溶型霉酚酸钠(EC-MPS)后,后者对T细胞的抑制作用降低了2.6倍,且CD25和CD71分子阳性的T细胞分别增加了1.6倍和1.7倍。上述结果提示,在稳定期肾移植受者中,与MMF相比,EC-MPS可能具有免疫抑制不足的风险。

    卡塔内奥(Cattaneo)等研究发现,与MMF相比,EC-MPS与CyA的血药浓度达峰时间(Tmax)显著延迟及服药后2小时(C2)的血药浓度显著升高相关。因此,EC-MPS干扰CyA的体内代谢和对C2监测的准确性;将适用于MMF的CyAC2监测公式直接套用于接受EC-MPS治疗的患者可能导致CyA剂量的严重不足。

    在实体器官移植中,以MMF为基础的免疫抑制剂是肾移植受者最主要的抗排斥方案;将MMF转换为EC-MPS可能将患者置于危险境地。

    恰当选用治疗剂量及调整各种免疫抑制剂

    MPA是一种严格剂量药物(critical dose drug),具有陡峭的剂量-反应关系。当MPA药时曲线下面积(AUC)在靶浓度范围内[30~60 (μg·h)/ml]时,急性排斥反应发生率为4%~17%;如果MPA AUC低于MMF低限的20%,那么急性排斥反应发生率将增加50%。

    布德(Budde)等研究显示,EC-MPS吸收延迟导致肝肠循环延迟,继而致其平均给药前(predose)MPA血浆浓度(C0)不稳定,而MMF的C0则非常稳定。

    Cattaneo等研究发现,在移植术后6个月时,接受EC-MPS治疗患者的药代动力学曲线异常且多变,个体差异较大,而所有接受MMF治疗的患者的MPA动力学改变均具有相似的规律;与MMF组患者相比,EC-MPS组患者MPA的Tmax波动于0~480分钟,且经剂量调整后的MPA谷浓度亦较高;当EC-MPS组患者转为MMF治疗后,患者的MPA动力学改变均获得改善。

    肾移植受者腹泻诊断和临床治疗(DIDACT)研究

    在该开放、非随机、多中心研究中,共纳入了比利时16个移植中心的108例严重腹泻(≥3次/天,持续≥7天)患者,以确定参与肾移植受者严重腹泻发生的非免疫抑制因素。

    结果显示,当治疗感染、解决饮食问题及调整可能导致腹泻的免疫抑制剂的剂量后,大约50%患者的严重腹泻得到缓解;其中,38.9%的严重腹泻与免疫抑制剂无关,调整CyA剂量后腹泻缓解率(100%)显著高于MMF(65%)和皮质类固醇(60%)。

    上述结果提示,导致肾移植受者严重腹泻的因素复杂多样;降低或停止免疫抑制剂(尤其是MMF)不是首选治疗方法;MMF不是导致腹泻的首要因素。

    总之,在肾移植受者中,以MMF为基础的免疫抑制治疗是最主要的抗排斥方案;将MMF转换至EC-MPS治疗可能将患者置于危险境地;与EC-MPS不同,MMF可灵活给药,从而可提高患者的依从性。

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