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活体肝移植的现状及思考

[日期:2011-07-10] 来源:  作者: [字体: ]

自Starzl于1963年完成世界首例肝移植手术以来,肝移植已经成为公认的治疗终末期肝病的有效手段。然而随着肝移植的广泛开展,肝源短缺逐渐成为制约肝移植发展的主要瓶颈。在此背景下,活体供肝移植的开展为解决这一难题提供了新的选择,成为肝移植发展史的又一里程碑。在20余年的临床实践中,活体肝移植不断向前发展,其中也出现了不少值得探讨的问题。本文拟就其中一些有争议的热点问题作一综述,以期得到临床医师的重视。

1. 活体肝移植的现状

1988年Raia首次提出进行活体肝移植(Living Donor Liver Transplantation,LDLT)的设想。随后于1989年,Strong成功将母亲的肝脏左外叶移植给她的儿子。从此,活体供肝作为一种新的肝脏来源逐渐被公众接受。20年来活体肝移植在全球范围内迅速开展,累计已开展1万余例。与尸体肝移植不同,活体肝移植的开展受诸多法律、社会及文化因素的影响。纵观活体肝移植在全球范围内的开展情况,70%分布于日韩港台等儒家文化圈内。究其原因,大概与传统文化中“尊重死者”的观念造成尸肝捐献率低有关。在活体供肝作为主要供肝来源的日本,活体肝移植例数甚至占其全部肝移植总数90%的以上[1]。

与国外相比,国内的活体肝移植起步虽晚但发展较快。1995年,南京医科大学王学浩教授完成了首例儿童活体肝移植;2002年,四川大学严律南教授实施了首例成人间活体肝移植。但是囿于技术及社会伦理等各种因素的限制,在活体肝移植最初开展的十年间(1995-2005)其实施总数不足100例。近年来,经过不断的临床实践与经验交流,活体肝移植技术逐渐获得临床医师及社会公众的广泛认可,并在全国范围内迅速开展。截止2010年7月,中国肝移植注册系统(CLTR)数据显示大陆地区已完成1427例活体肝移植。

2. 活体肝移植的优缺点

活体肝移植最大的优点在于可以缩短等待肝移植的时间,尤其在急性肝衰竭等需行急诊肝移植时,其价值尤为突出。活体肝移植术前可对供体进行充分评估,术中大大缩短冷缺血时间,从而有利于确保供肝质量。此外,对于等待行肝移植的儿童患者而言,活体肝移植可以解决供受体肝脏体积不匹配的矛盾。

活体肝移植最受争议的地方在于供者的安全性问题。供体作为健康人群,需充分尊重其生命价值。以使供体失去劳动能力甚至失去生命为代价来实施活体肝移植术不符合伦理原则。供体的术后并发症常见的有出血、感染、胆漏等,并且随着供肝切取范围的增大其风险也逐渐增加。由于各移植中心的经验水平存在差异,因此对于术后并发症的发生率报道不一(9%-67%)[2]。除此之外,供体的死亡率一直是医学界非常关注,也十分敏感的问题。据初步统计,左半肝供体的死亡率约为0.1%,右半肝供体为0.5%[3]。因此,如何既能最大限度减少供体风险,又能保证受者受益是活体肝移植医师所首先要考虑的问题。

3. 供体的筛选与评估

供体的筛选与评估是提高供体安全性的一个重要手段。鉴于活体肝移植特殊的伦理学问题,因此必须在法律层面严格控制供、受者之间的社会关系。由于社会制度及文化习惯不同,各个国家和地区关于活体肝移植供体的限定各不相同。例如,韩国规定活体肝移植供者可以是朋友甚至陌生人;香港地区规定在移植前获得伦理委员会的批准即可成为活体肝移植供体[4]。泰国及台湾地区将活体肝移植严格限定在直系、三代以内旁系亲属及结婚三年以上的配偶。我国《人体器官移植条例》规定,“活体器官的接受人限于活体器官捐献人的配偶、直系血亲或者三代以内旁系血亲,或者有证据与活体器官捐献人存在因帮扶等形成亲情关系的人员。”法律上严格限定供体可以有效遏制器官买卖等违法情况,然而这一限定在一定程度上减少了供体的可选择性。例如,对于具有家族聚集性的乙肝患者而言,可能面临着家族内难以找到合适的供者。此外,需要注意的是,经常可以见到由于供受体之间存在过于密切的关系,供体在强烈的感情因素驱使下做出草率决定,此时需要医务人员的介入,帮助供者做出冷静客观的判断。国外称之为“医师介入原则”。

完成上述初步筛选工作后,需要进一步对供体的生理情况进行评估。进行供体评估的基本目的是确保供体手术的安全性,同时可提供给受体合适的供肝。目前对供体的术前评估主要包括一般状况、血液生化检查、影像学检查及肝脏活检。其中,通过影像学手段测量供肝,对于活体肝移植手术的成功至关重要。供体剩余的肝脏过小,则可能导致肝功能衰竭;而受体接受的移植物过小,则可能在早期出现移植物功能丧失,即“小肝综合征”。目前国际上使用最多的计算指标是“残余肝脏体积/供肝总体积(RLV/TLV)”及“供肝重量/受体体重(GRWR)”。两者与肝脏质量间均有良好的线性关系,目前一般认为GRBW>0.8%或RLV/TLV>30%时实施手术较为安全。

经过上述筛选,最终约有40-65%的供者可以入选活体肝移植受体[5-6]。近年来,不断有对低于传统标准供体实施手术的报道[7-8]。但是笔者认为保持严格的入选及评估标准仍然是必要的。L. Adcock等在对202例成人活体肝移植供体进行长达6年的随访后也认为,严格控制入选标准的供体,其并发症率及死亡率均低于平均水平[9]。

4. 活体肝移植的手术策略

在活体肝移植的早期开展阶段,限于对正常肝脏代偿能力及手术安全性的考虑,当时只使用肝脏左外叶或左半肝进行儿童活体肝移植。1993年Makuuchi首次作出大胆尝试,使用左半肝成功地实施了成人间活体肝移植。于是活体肝移植的受体逐渐扩大到成人间。但是人们发现,左外叶或左半肝有限的肝体积已无法满足成人受体的供肝容积需求。1994年,日本的Yamaoka等试图将肝脏右叶作为活体肝移植的供肝来源,并获得成功。回顾性分析[9]显示使用右半肝进行活体移植能够获得满意的疗效,因而被大多数中心接受并成为当前供肝选择的主流。

在选择右半肝作为供肝时,是否保留肝中静脉一直是移植界争论的焦点。西方移植界目前常规使用不包括肝中静脉的右半肝,然后通过肝静脉流出道重建,保证供肝血液回流。保留肝中静脉作为右半供肝天然流出道是由香港玛丽医院范上达教授首次提出,该技术继而获得推广。一般来说,包含肝中静脉的右半供肝虽然能够较好地解决右肝前叶静脉回流障碍,但同时也增大了供体潜在风险,其长期安全性尚不明确。目前大多数移植中心主张根据供肝有效容量的评估及供肝静脉解剖情况来综合评估是否保留肝中静脉。鉴于其评价标准带有一定主观因素,最近有学者提出利用计算机系统辅助制定手术策略[10]。

为最大限度减轻对肝脏供者的伤害,2002年Cherqui首先报道了腹腔镜下的供肝切除[11]。最初该技术只限用于左半肝切除,2006年Koffron[12]等又将这一技术扩展到右半肝的切取。腹腔镜下供肝切取的大优点在于减轻了供者的住院恢复时间[13],但是肝脏移植物的质量尚需进一步观察。此外,腹腔镜下供肝切取对供体肝门部解剖结构的要求比开放性手术更为严格,增加了手术难度。

5. 活体肝移植的远期收益及问题

由于供体肝脏属于稀缺资源,在充分考虑生命伦理的同时,需要最大限度提高受体远期收益。术后并发症和排斥反应等仍足影响活体肝移植受体长期疗效的主要因素。Fisher RA等总结了10年间实施的465例DDLT和107例LDLT,通过长期随访后认为活体肝移植在远期收益方面优于尸体肝移植[14]。然而,Freise CE等对通过队列研究发现,活体肝移植虽然受体死亡率低于尸体肝移植,但是术后并发症的发生率要高于尸体肝移植[15]。其中胆道并发症作为术后最常见的并发症,出现率可高达30%[16]。最近,Merion RM等随访了9个移植中心的806例移植患者(384例LDLT和215例DDLT),发现与尸体肝移植相比,活体肝移植受体因较高的术后并发症率明显增加了住院次数,延长平均住院时间[17]。Northrup PG等的研究数据也表明实施活体肝移植增加了患者的住院费用[18]。在术后排斥反应方面,最近研究显示活体肝移植的排斥反应并不像预期那样轻于尸体肝移植[19],活体肝移植的优越性并没有充分体现。此外,还有研究表明不同移植中心的诊疗水平的差异也会影响患者的预后。综上所述,当前活体肝移植的远期收益差强人意,如何使活体肝移植发挥其更大的作用,我们还有许多工作要完成。

总之,与国内外较为成熟的尸体肝移植相比,我国的活体肝移植仍处于起步阶段。无论是手术技术的改进,还是术后管理的规范、法律法规的健全,活体肝移植事业当前都面临着巨大的机遇和挑战。相信通过各方努力,在不远的未来,活体肝移植将会为更多的终末期肝病患者带来福音。

参考文献

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