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无心跳供体肺移植

[日期:2013-02-19] 来源:丁香园  作者: [字体: ]

1 背景

肺移植是治疗终末期肺部疾病的惟一有效方法,近30年来,随着移植技术的不断提高,术后存活率已较前有明显改善,临床肺移植数量也逐年增加。尽管如此,等待肺移植患者的数量增幅远超过其移植数量,临床移植供不应求。在日本,至2006年底共有280例患者等待肺移植,而仅施行87例,有102例患者在等待供体时死亡。美国同样存在器官短缺的问题,其数据显示,2008年共有10 832名多脏器供体,而仅有2 599名能成为肺移植供体,供肺质量不佳,利用率不高是一大主要原因L31。在其他国家,器官短缺难题亦较为严峻。

1.1应对策略 显然,如果有足够的供肺,就有更多的受者因此获益,而供肺短缺制约着当前肺移植工作的开展,如何扩大供肺来源,提高供肺利用率,成为全球肺移植领域亟待解决的问题。近些年来,器官短缺的应对策略不断被提出:①完善器官捐献立法,进行公众捐献教育,使更多的民众在过世后愿意捐献;②边缘供体增加了供体来源,然而术后易出现原发性移植物失功(primary graft dysfunction,PGD),早期死亡率较高,其应用应较为慎重;③手术技术的改善.使供受体大小不匹配的问题得以解决,一定程度上缓解了短缺难题;④美国、加拿大和日本的一些肺移植中心开展活体供肺肺叶移植,取得了良好疗效。不过这种方法有让健康人承受肺叶切除术的风险,因此,该术式在学术界仍存争议,而日本学者的研究则显示,活体供肺肺叶移植供体在术后发病率并不高,肺功能的恢复则比预期值要高;⑤区别于脑死亡供体(donationof brain death,DBD),无心跳供体(non-heartbeating donor,NHBD,或称心死亡供体)再次引起研究者们的关注。

1.2 NHBD Maastricht分类 传统意义上,NHBD共有4种供体来源,国际上称为Maastricht分类:①到达医院时已死亡病例;②心肺复苏失败死亡病例;③撤出生命支持,等待心脏停搏的治疗无效病例;④脑干死亡后心脏停搏病例。而有学者发现,临床上大约有30%~60%的死亡事件发生于重症监护病房,因此,有人认为这类病例同样可作为潜在的移植供体,故在上述基础上增加了第5类:重症监护病房内或危重患者发生的意外心脏停搏病例。上述五类又分为两大类,第1、2、5类统称为无准备型NHBD,第3、4类统称为有准备型NHBD。各分类供体的成功移植均见报道,然而,无准备型NHBD术后PGD发生率高,易致早期死亡,因而较难普及;对于有准备型NHBD,预后满意,且来源较广,尤其是第3类,是目前NHBD的主要来源。

2 NHBD的肺缺血时间

2.1热缺血时间(warm ischemia time,WIT) 两大类NHBD对WIT的定义略有不同,对于有准备型NHBD,Oto等列出了判定WIT起始的指标:Sa02 <85%,动脉收缩压<50 mm Hg,心脏停搏及临床证实死亡。并定义WIT为供体心脏停搏到经肺动脉灌注保存液之间的时间;而对于无准备型NHBD,则为从心脏停搏到尸体内原位表面冷却(topical in situ cooling,TC)之间的时间。

循环停止以后,肺内仍有氧合满意的血液,肺内仍充满空气,且肺脏的代谢需求较低,因此肺对热缺血有较强的耐受性,这也为NHBD肺移植提供了理论基础。然而,长时间的热缺血仍会对肺组织造成一定伤害,造成供肺质量下降。Hirata等通过大鼠模型发现,在WIT 1h内,虽然线粒体呼吸控制率较无热缺血对照组有所下降,但仍能保持较好的肺功能,其线粒体的Ⅲ、Ⅳ态呼吸及肺乳酸水平、脂质过氧化水平均无显著变化;当WIT超过1h,线粒体呼吸控制率显著下降,再灌注后的肺功能明显损害,而超过2h后,WIT造成的线粒体及肺功能等损害更加明显。

Han等将供体气管埋入受体大网膜,观察气管上皮的再生情况。在他们的试验中,分为4组:有心跳对照组(A组)、热缺血30 min组(B组)、热缺血45 min组(C组)、热缺血60 min组(D组),埋入14 d后取出。他们发现,相对于A组,无论是上皮的厚度还是层数,B组都没有任何差异;对于C组,虽然在上皮的厚度上与对照组相比有差异,但气管上皮有正常的黏膜结构,在层数上与对照组相比没有统计学上的差异;而在D组则看不到正常的上皮结构,仅由1~2层上皮覆盖。因此Han等认为,随着WIT的延长,气管上皮的再生能力逐渐降低,气管耐受热缺血的时限可能为45 min。

此外也有学者发现,WIT与术后24 h氧合指数负相关,与术后重症监护病房停留天数正相关。因此,为提高供肺质量,减少术后并发症,改善预后,应尽可能缩短WIT。

2.2冷缺血时间 供肺冷缺血时间指从经肺动脉灌注保存液或TC开始到移植肺血管开放的时间,以往根据ISHLT的数据,临床上一般将8h作为供肺冷缺血时间的最大极限。然而随着近年来保存液及供肺保护技术的进步,即便冷缺血时间长达12~24 h,仍能保持良好的肺功能。

3 NHBD的肺保护

3.1移植物抗凝 循环停止,必然会致血液凝固,因此NHBD供肺面临着更显著的肺微血管血栓形成的问题。有学者认为,DBD在心脏停搏前常规给予全身肝素化,而对于NHBD,全身肝素化同样可以在生命支持撤除前(有准备型)或心肺复苏结束前(无准备型)加以应用。然而,对潜在供体死亡前给予全身肝素化受到伦理学的限制。尽管如此,在心脏停搏后静脉应用肝素,仍可通过胸外按压促使其经由循环系统致全身肝素化。研究认为,在受者死亡后应用肝素,并加用尿激酶,或在灌注液中加入重组组织型纤溶酶原激活剂,同时在经肺动脉顺灌基础上进行经左心房逆灌,可有效清除肺血管内微血栓,而肺栓塞被认为是术后PGD的显著危险因素。

3.2移植物功能评估及损伤修复 对于有准备型NHBD,因其WIT 一般较短《60 min),且移植物功能在生命支持撤除前就能很好地评估;而无准备型NHBD的WIT较长,为避免潜在的功能损伤,对供体进行功能评估很有必要。临床上常用以下两种方式对NHBD供肺进行评估:①供体血液灌注:在4~10℃条件下,经肺动脉顺灌5~6 L LPD液(Perfadex)直至流出液清洁,再顺灌300 ml供体血,经左房流出后进行血气分析(按体温校正),以此评估肺功能。②离体肺灌注(ex vivo lung perfusion,EVLP):Steen等最早采用这种方法,多伦多肺移植组在此基础上进行改进。既往仅在取下供肺后经低温保存(cold static preservation,CSP)进一步处理。然而,这种评估程序不能充分估计肺功能,因而大量供肺被弃用。他们进行了大量实验研究,结果表明在CSP后继续采用EVLP,不仅可使供肺保存时间延长,而且能减少因冷缺血带来的肺损伤。并由此在实验基础上开展了人类离体肺灌注(human ex vivo lung perfusion,HELP)的研究,他们加用白介素10 (IL-10)基因治疗“损伤肺”,并结合基因芯片检测供体肺的多细胞因子mRNA表达水平,预测患者肺移植术后的存活,不仅扩大了供肺来源,而且更大程度地保证供肺的质量,减少并发症的发生,这项新技术已成功应用于临床。CSP基础上结合HELP比单纯CSP更有利于供肺的保存,减少肺损伤,改善患者术后存活率。日本学者Nakajima等发现,再灌注4h后,相比CSP组,EVLP处理的供肺在氧合、动态肺顺应性、肺湿干比以及肺组织ATP水平均要好,而镜下观察血管内微血栓要少。因此,他们认为,EVLP能促进热缺血后的供肺“复苏”,减少缺血再灌注损伤。

4 常见并发症及预后

4.1 PGD 即便在DBD肺移植,PGD也是术后早期主要死亡原因,而在NHBD肺移植,PGD的发生率更高。有文献报道,无准备型NHBD术后PGD发生率分别为:1级17%,2级17%,3级38%,远高于ISHLT统计数据。相比之下,有准备型NHBD术后PGD的发生率则较低,2级和3级PGD各为13%。术后1个月无死亡病例,其存活率与ISHLT相仿。同时Cypel等报道10例有准备型NHBD肺移植,术后有3例发生2级PGD,对症治疗后好转,仅有1例发生3级PGD,应用ECMO辅助后恢复。10例受者中除1例在术后510 d死于感染引起的败血症,其余9例在术后47~798 d(中位270 d)随访时均健在,且肺功能良好。

一般认为,某些炎症因子如IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α及IL-1β的增高与IL-10、干扰素γ的降低会增加术后PGD的发生率,为术后早期死亡的危险因素。然而有研究显示,在冷缺血结束和再灌注2h这两个时间点上,灌注保存良好的NHBD(主要为有准备型)炎症因子的表达水平并不比DBD高。

与DBD不同,NHBD面临着WIT的问题,而WIT的延长会增加术后PGD的发生率,因此尽可能缩短WIT很有必要。同时,诸多实验室研究表明,供体死亡前N-乙酰半胱氨酸治疗,热缺血期间部分液体通气、气管内高流量冷湿空气通气、雾化吸入伊洛前列素或β2受体激动剂,再灌注期间雾化吸入NO等方法,能有效改善肺功能。

4.2气道并发症 目前,气道并发症仍是制约肺移植发展的重要因素之一,各种气道并发症的发病率在7%~18%,相应的死亡率在2%~4%,吻合口愈合及缺血为主要危险因素,其中支气管狭窄是最常见的气道并发症,其发生率估计在1.6%~32%。但NHBD肺移植尚处于起步阶段,全球NHBD肺移植例数较少,故术后气道并发症仅有个例报道。de Antonio等报道17例NHBD肺移植受者中,有2例分别因曲霉菌及革兰阴性菌感染而出现支气管狭窄,前者经抗真菌治疗后好转,后者则在激光治疗介入前不治身亡。Cypel等报道1例NHBD肺移植受者(1/10)术后早期出现曲霉菌感染致吻合口裂开,但经保守治疗后好转,且在术后265 d随访时仍健在。

4.3 闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans syndrome,BOS) BOS是肺移植后远期(>1年)常见并发症,严重影响肺移植受者的远期存活率。NHBD供肺存在不可避免的WIT,若在这段时间内气管上皮不能耐受热缺血,会造成损伤性愈合,导致气管上皮的缺失,增加术后BOS的发生率。Geudens等发现,鼠肺支气管肺泡灌洗液中的促炎症细胞因子,如巨噬细胞、淋巴细胞及IL-1β随着WIT的延长而逐步增多,尤其在WIT之后1h更为明显。而这些促炎因子被证实与BOS的发生及分期密切相关。也有学者认为,气道缺血引起的炎症反应、血管重塑及血管新生是BOS发生的潜在危险因素。不过由于NHBD肺移植尚未全面开展,临床例数偏少,并不能很好地评估术后BOS的发牛率,单就目前全球若干肺移植中心的数据显示,NHBD肺移植并不增加术后BOS的发生率,对于NHBD肺移植术后BOS的发生及诊治有待进一步研究。

4.4 预后 对于无准备型NHBD,Gomez-de-Antonio等则报道3个月、1年、2年及5年存活率分别为78%、68%、57%及51%,与ISHLT平均数据相近。而对于有准备型NHBD,若干肺移植中心的结果显示预后满意,术后长期存活。Van Raemdonck等报道4例安乐死供体的肺移植,3年存活率为75%,Van De Wauwer等报道35例Maastricht分类第3类肺移植,其术后1年、3年和5年存活率分别达到91%、85%和73%,稍高于ISHLT平均数据Ⅲ。

5 结语

就目前的研究结果而言,NHBD肺移植是可行的,随着NHBD临床分类及相关制度的不断完善,供肺灌注保存、体外评估与损伤修复等技术的不断提高,NHBD供肺有望成为肺移植的另一重要供体来源,解决目前供体缺乏的世界难题。

 

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