你好,游客 登录 注册 发布搜索
背景:
阅读新闻

停用基础免疫抑制剂联合应用丙种球蛋白治疗肾移植术后重症巨细胞病毒性肺炎的效果

[日期:2010-12-26] 来源:  作者:柏宏伟 [字体: ]

  [摘要]  目的 探讨肾移植术后重症巨细胞病毒性肺炎时停用基础免疫抑制剂联合使用丙种球蛋白的安全性和有效性。方法  对19例肾移植术后发生重症巨细胞病毒性肺炎病例进行回顾性分析。(1) 本组男13例,女6例,年龄26~55岁,平均年龄35.5 岁。均以发热起病,继而出现进行性加重的呼吸困难,胸片间质性或浸润性病变,确诊依靠CMV-PP65抗原或CMV-IgG和IgM抗体阳性。感染均发生于术后2-4个月, 17例发生急性呼吸衰竭,其中10例为急性呼吸窘迫综合征。(2)所有病例在感染早期均采用了抗细菌+抗巨细胞病毒(更昔洛韦,0.25g, q12h)+抗真菌(氟康唑0.2~0.4g,qd)的综合治疗措施。(3)所有病例在感染加重或呼吸衰竭后均果断停用以环孢素为基础的三联免疫抑制剂,停药3d天以上者使用甲基强的松龙40-80mg/日,同时使用大剂量丙种免疫球蛋白(15~25g/日)被动增强免疫治疗,疗程7~25d,平均15.5d。结果(1)停CSA最长者42d,最短者1d,平均16.5d,仅1例在减少和停用环孢素后第3d出现急性排斥反应,余18例停药期间血肌酐(86~124µmol/L)稳定。(2)除2例并发多脏器功能衰竭(MOF)死亡外,17例抢救成功。结论 肾移植术后发生的巨细胞病毒性肺炎,早期停用基础免疫抑制剂联合丙种球蛋白治疗是安全有效的,有利于控制感染。                                       

   [关键词]  肾移植;巨细胞病毒性肺炎;重症肺炎      


      巨细胞病毒性(CMV)肺炎是肾移植术后严重感染并发症,极易发展为重症肺炎,其病情进展快,死亡率高,尚无特效治疗方法。我中心自2003年以来对肾移植术后重症巨细胞性毒性肺炎患者停用传统的基础免疫抑制剂,联合应用大剂量丙种球蛋白(IVIG),同时以小剂量甲基强的松龙(MP)治疗,取得良好效果,现总结报告如下。                                                                     
  资料与方法                                       

  一、临床资料                                                                          

  2003年1月至2006年10月发生的肾移植术后CMV性重症肺炎19例,男13例,女6例。年龄26~55岁,平均年龄35.5 岁。19例均使用环孢素A(CSA)+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)的三联免疫抑制方案,17例发生I型急性呼吸衰竭,其中10例为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。重症肺炎参照朱有华等[1]报道的诊断标准,急性呼吸窘迫综合征参照中华医学会呼吸病学分会2000年制定的急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准[5]。                                                         

  19例病例感染均发生在肾移植术后2~4个月,均以发热就诊,早期为低热,多于晨起或上午出现,可自行退热,抗生素治疗无效,一般低热一周后出现高热,随即出现气短等呼吸困难症状,而且进展迅速。早期胸片无明显表现,随着病程进展出现双肺弥漫间质性病变或散在斑片影等浸润性改变。实验室检查CMV-PP65抗原或CMV-IgG和IgM抗体阳性为最终确诊依据。同时本组均常规进行血、痰、咽拭子和中段尿细菌和真菌培养。19例病例全部发现病原体,均符合CMV重症肺炎的诊断。单纯CMV肺炎6例,混合感染13例。其中合并细菌感染16例次,主要为耐药G- 性杆菌(大肠埃希氏菌4例次,阴沟肠杆菌4例次, 鲍曼/溶血不动杆菌3例次,肺炎克雷伯菌2例次,表皮葡萄球菌2例次,金黄色葡萄球菌1例次);合并真菌感染10例次(白色念珠菌6例次、热带念珠菌3例次、曲霉菌1例次)。                   

  二、治疗方法                                                                               

  本组所有病例均采用综合治疗方案。(1)早期在无病原学结果时先根据临床表现给予经验性治疗,同时减少CSA用量,停用霉酚酸酯(MMF),争取早期控制感染。本组病例在发热早期尚无病原学证据时均使用了抗细菌+抗巨细胞病毒+抗真菌的三联用药治疗,抗生素一般选用细菌耐药较少的头孢派酮(2.0g,Bid)、氧哌嗪青霉素加舒巴坦钠(百定3.75~5.0g, q8h)或大环内酯类抗生素(阿奇霉素0.25g,qd),CMV肺炎首选更昔洛韦(赛美维,0.25g, q12h),念珠菌感染选氟康唑(0.2~0.4g,qd)或伊曲康唑 (200mg, q12h),曲霉菌感染首选伏立康唑(威凡,200mg, q12h)。待病原学结果明确后再逐步减少和调整抗感染用药,所谓“降级梯”治疗。(2)出现肺炎明显加重或呼吸衰竭确诊后果断停用包括CSA在内的三联免疫抑制剂,停药3d以上者使用小剂量甲基强的松龙(MP)维持,40~80mg/d,待体温恢复正常、肺部炎症基本吸收后再逐步加用CSA。 (3) 被动增强免疫治疗,使用大剂量丙种免疫球蛋白(15~25g/d)滴注。(4)纠正低蛋白血症,加强营养支持,防治其它合并症;(5)单纯吸氧不能改善供氧状况时尽早使用呼吸机,本组有15例需要呼吸机辅助呼吸。(6)预防和治疗合并症。                                                                   

  结    果                                    

  本组19例重症肺部感染有17例经综合治疗后治愈,治愈率为89.5 %。17例均为发热一周内即得到有效治疗,从发病至治愈病程平均35.6天。死亡2例,均为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)合并多器官衰竭(MOF),一例为合并顽固性心衰难以纠正,另一例因使用万古霉素后造成急性肾功能衰竭,同时伴应激性溃疡和上消化道出血。停用CSA为基础的三联免疫抑制治疗最短者1d,最长者42d,平均16.5d。仅1例在停用环孢素后第3d出现急性排斥反应,但经小剂量甲基强的松龙冲击后逆转,余15例停药期间血肌酐(86~124µmol/L)稳定,其中10例血肌酐较感染发生前有不同程度下降。本组均是重症CMV肺炎或呼吸衰竭确诊后使用大剂量丙种球蛋白,疗程7~25d,平均15.5d,一般体温恢复正常一周后逐步减少和停止使用。

   本组病例抢救成功率较我中心2003年以前的重症CMV肺炎明显提高,因不同病例病情轻重、合并感染的情况和治疗时机的差别、辅助用药和呼吸机使用与否等等的诸多因素差别, 不便于对本组资料和既往资料的抢救成功率进行统计分析,但停用基础免疫抑制剂和大剂量丙种球蛋白的应用这两项主要措施应是提高救治成功率的主要因素。                                                               

  讨    论                                         

  1、肾移植术后重症CMV肺炎诊治特点                                                     

巨细胞病毒性肺炎是肾脏移植术后常见而严重的病毒性感染,多发生在术后前半年,尤以3个月左右最多见,可能此时与免疫抑制剂的用量较大,机体免疫力降低有关。本组16例病例感染均发生在2~4个月,与文献报道相似[1,2]。CMV肺炎早期查体和胸片等常为阴性结果,胸部CT扫描常能早于胸片发现肺间质性改变[3]。故病人若不在有经验的移植中心就诊,往往易误诊为“上感”或支气管炎而延误救治最佳时机。尿毒症患者因为长期贫血而处于慢性缺氧状态,故对低氧血症已不敏感,因此建议肾移植术后半年内发热者均应行全面检查。早期发热若不能及时有效治疗,将很快发展为肺炎、呼吸衰竭,甚至ARDS,尤以CMV肺炎为典型。早期除发热外常无明显临床表现,而且由于免疫抑制过度、抗体产生延迟等原因,CMV抗体检测起病时常呈假阴性结果,抗原检测虽灵敏度较高,检查要求也高,有些单位不易实施。本组经验是抗病毒治疗不要等待和过分依赖化验结果,临床诊断后应尽早实施,以免延误最佳治疗时机。本组病例混合感染13例,占绝大多数,所以必须强调早期联合用药,多以抗细菌、抗真菌、抗病毒同时进行,不能一味等待病原学结果。否则势必延误治疗时机,导致ARDS进一步加重而难以逆转病情。             

  2、调整免疫抑制剂               

  目前临床所用的抗CMV药物无环鸟苷、更昔洛韦、膦甲酸钠等均为病毒抑制剂,只能抑制病毒DNA的复制,对已产生的病毒无杀灭作用。CMV病毒颗粒从体内最终清除只能依靠机体的免疫功能,其中主要是细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞,两者的活性高低决定机体对CMV感染的敏感性和恢复的难易性。同样,机体对抗细菌和真菌的感染也需要自身免疫力的提高。故适当减少免疫抑制剂的用量有助于机体对病原体的杀灭和清除,这已经形成共识。但是否停用CSA国内外尚无统一意见,多数中心担心停药不当会诱发移植肾排斥反应而使治疗更为棘手,因而较为保守。还有作者认为必要时可以切除移植肾而争取保住生命,笔者认为更不可取,因为感染一旦加重即意味着丧失手术时机,同时肾功能衰竭使肺炎的治疗更加困难。本组19例重症肺炎均停用了包括CSA在内的免疫抑制剂,停药3d天以上者代之以小剂量(40-80mg/日)甲基强的松龙维持。由于患者反复高热、严重低氧血症和负氮平衡,处于重病衰弱状态,机体免疫功能较低,已经很难发生排斥反应,即便发生排斥反应,也较轻微容易逆转。本组19例中18例在停药期间肾功能稳定,且有10例血肌酐较感染发生前有不同程度下降,提示免疫抑制过度导致肺部感染的发生。笔者认为此类病例可以大胆停用CSA,可以减轻机体的免疫抑制,恢复机体部分主动免疫功能。停药后要严密监测肾脏功能,同时注意移植肾大小和质地等物理检查和尿量、血压监测。                     

   3、被动增强免疫治疗                                                                 

        自从使用更昔洛韦等抗病毒药物后,CMV肺炎的治愈率有了大幅度的提高,但它只能阻止病毒的复制,并不能直接杀灭病毒。国外有商品化的抗巨细胞病毒免疫球蛋白(CMVIG)用于CMV疾病的预防和治疗,国内并未上市。因而目前对丙种球蛋的认识较以往有较大改变,既往因为其增强免疫的作用在肾移植术后极少使用。因而寻找更具针对性的药物成为重症CMV肺炎的当务之急。有报道国人的CMV的感染率高达90%以上,与我们实际临床观察的CMV-IgG阳性率相符,此种现象为丙种球蛋白的应用提供了理论依据。丙种球蛋白是从成千上万个健康供者的血浆池中获得,由97%的IgG分子组成,其中应该包含较高滴度的CMV抗体。而且它可通过多种途径作用于机体,影响机体对CMV病毒的免疫力。大剂量的免疫球蛋白不仅可以提高机体被动免疫功能,还可中和微生物毒素,封闭血液中的单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的Fc受体,阻断异常的免疫反应,从而达到减少CMV对机体的损害,提高机体对病毒的抵抗力。同时由于免疫球蛋白具有拮抗自身抗体的作用,对于停用免疫抑制剂后急性排斥反应发生有一定的预防和逆转作用[4],因而越来越多的应用在急性排斥反应的治疗上,这是对传统观念的彻底颠覆。另外使用过程本组没有发现IVIG的明显不良反应,提示其是一种安全有效的抗CMV的药物,IVIG与传统的抗病毒药联合使用加之调整免疫抑制剂有利于提高抵抗力,促进CMV肺炎患者的康复。                       

  4、其它辅助治疗                                                                        

    尽早应用呼吸机辅助呼吸,有利于减轻呼吸肌疲劳,改善通气功能,减轻肺损伤,减少氧耗量,有 利于酸碱平衡的稳定。而且应尽量采用无创通气,以有效地防止进一步发展的通气相关性感染和肺损伤,使ARDS的自然病程缩短,治疗费用降低。当出现人-机对抗、或无创通气不能满足需要时,改行气管插管或气管切开。同时,要保证足够的水分和营养物质,尽可能使用肠内营养,有助于胃肠道微环境的稳定,防止肠道细菌移位,减少肠源性感染,必要时改用或加用静脉营养。注意加强血浆、蛋白等胶体的补充,保持肺脏“干燥”状态,减轻肺水肿,改善氧合。停用CSA后要给予适量激素,具体用量目前并无统一标准,本组除个别病例在肺炎渗出明显、缺氧严重时短期使用MP 80mg/日外,均使用40mg/日维持,既可预防因停用免疫抑制剂引发的排斥,又可减轻感染中毒症状,促进肺水肿吸收,有助于缓解高氧耗、高代谢的病理状态,抑制肺间质纤维化。同时,小剂量的激素又不至于导致感染扩散,也减少了因长期大量应用激素的远期副作用如股骨头坏死的发生。                                                       

   总之,肾移植术后重症CMV肺炎的特点是病情重、发展快、死亡率高。临床医生应高度重视,及时停用三联免疫抑制剂并联合应用丙种球蛋白有利于控制感染, 降低病死率。                                             

 

  参考文献 


  1. 朱有华,闵志廉,姚亚成,等. 肾移植患者重症肺部感染的诊断与救治. 中华器官移植杂志,2001,22(1):14-16. 


  2. Jha R, Narayan G, Jaleel MA, et al. Pulmonary infections after kidney transplantation. J Assoc Physicians India, 1999,47(8):779-783.                                                   

  3. Gulati M, Kaur R, Jha V, et al. High-resolution CT in renal transplant patients with suspected pulmonary infections. Acta Radiol, 2000,41(3):237-241.


  4. Bunchman TE, Parekh RS, Kershaw DB, et al. Beneficial effects of sandoglobulin upon allograft survival in the pediatric renal transplant recipient. Clin Transplant, 1997, 11(6):604-607.                               

  5. 中华医学会呼吸病学分会. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准. 中华结核和呼吸杂志,2000,23(4):203.                   

 

更多


推荐 打印 | 录入:秋日的丝雨 | 阅读:
本文评论   查看全部评论 (0)
表情: 表情 姓名: 字数
点评:
       
评论声明
  • 尊重网上道德,遵守中华人民共和国的各项有关法律法规
  • 承担一切因您的行为而直接或间接导致的民事或刑事法律责任
  • 本站管理人员有权保留或删除其管辖留言中的任意内容
  • 本站有权在网站内转载或引用您的评论
  • 参与本评论即表明您已经阅读并接受上述条款
热门评论