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肾移植后肿瘤

[日期:2010-10-26] 来源::《器官移植内科学杂志》2008年2月第3卷第1期  作者:解放军第一八一医院全军肾移植与透析治疗中心 [字体: ]

  肿瘤是从通常由免疫系统清除的变异细胞发展而来的,这一观念是1959年Thomas提出,并由Burner于是1967年详细阐述。大量动物实验支持这一观念,临床资料则是在肾移植和其他疾病广泛使用免疫抑制剂后才逐渐增多。免疫抑制的肾移植患者易患癌症最初是在患者接受外观正常,但有癌细胞浸润的肾脏移植之后发现的,不久人们即认识到供肾有时隐藏恶性肿瘤细胞,并在受体内增殖,引起患者死亡。几年后就出现了肾移植患者产生原发癌的报道。

  一、发病率

  1.移植癌 接受癌症供体器官的移植患者,大部分发生移植器官和其他部位的癌症。少数病例在停止免疫抑制剂治疗和切除移植之后可治愈癌症,但多数最终死于恶性肿瘤。准备提供器官的供者在发现癌症之后则不应再提供器官。由于器官来源严重短缺,患原发性颅内恶性肿瘤(未手术)或低度恶性皮肤癌的供体,由于肿瘤极少转移,可以作为供肾者,任何情况下,必须尽量排除癌症的供体,对尸体供体应及早行尸体解剖检查有无肿瘤。尽管如此,仍有些肾脏移植后发现供体有转移癌,此时应尽快切除移植肾。

  2.原发癌 肾移植患者的癌症发生率随地区不同有很大差异,欧洲1981年为1.6%,美国1970年为5.6%,斯堪的纳维亚1983年为3.3%,澳大利亚1990年为24%。差异较大的原因是高发地区皮肤恶性肿瘤的发病率较高,如将其排除,则癌症发生率为4%~7%。肾移植患者癌症发生率比普通同龄人群高100倍,但增加的速度并不均衡。

  澳大利亚曾报道,存活20年肾移植患者大约63%发生癌症,其中54%为皮肤癌,21%为其他癌症,一些患者两者具备。所有这些长期存活的患者都是服用硫唑嘌呤和泼尼松抗排斥。

  CsA是1978年开始临床使用的,它的免疫抑制作刚是否会改变恶性肿瘤的类型和发生率,正引起极大的注意。早期报道提示CsA治疗可引起恶性肿瘤,占3%,用CsA治疗与不用CsA治疗或两者同时使用相比较,癌症发生率及癌症类型无差别。

  二、病因及发病机制

  肾移植免疫抑制治疗致癌的机制复杂,根据癌症的类型不同,其机制亦不同。

  1.免疫监护功能的损害 目前认为正常人经常由体细胞变异或病毒感染产生一些异常细胞,这些细胞可变为自主细胞从而形成肿瘤。免疫系统的重要性就在于消除这些细胞,消除生成肿瘤的隐患。

  当使用抗淋巴细胞活性较强的免疫抑制剂,如环孢素A、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白和OKT3等都可通过杀伤T淋巴细胞或改变其功能而损害免疫监护功能,发生肿瘤。

  2.致癌病毒 动物实验结果表明,致癌病毒和细菌内毒素合用能增加动物淋巴瘤和肉瘤的发生率,合胞体和病毒之间的协同作用也增加恶性淋巴瘤发生率。肾移植患者易感染病毒,已查明病毒感染与肾移植后肿瘤发生有关。

  3.慢性抗原刺激和免疫调节 肾移植同种异体抗原的持续存在,在癌症的发生中可能有重要意义,许多作者报道慢性淋巴结炎刺激或使恶性淋巴瘤的发生率增高,其机制可能是抗原对网状淋巴系统持续刺激的直接结果,持续的刺激使淋巴组织增生,最终导致肿瘤或由增生激活潜伏的病毒基因使病毒增殖产生恶变。

  4.免疫抑制剂直接产生肿瘤 肾移植常用的免疫抑制剂是CsA、Aza和皮质激素:抗增殖药苯丁酸氯芥、环磷酰胺、放线菌素和放疗,则不多采用。一些新药加FK506、15-脱氧精胍菌素等。这些免疫抑制剂可通过免疫抑制产生肿瘤,也可直接产生肿瘤。

  5.尿毒症 尿毒症患者和透析患者的体液免疫和细胞免疫均有缺陷,使患者在透析阶段罹患癌症的危险性增大,可能使以后肾移植癌症的危险性也增大。

  6.基因作用 不同基因老鼠对自然发生或病毒诱导的白血病和肿瘤的易感性或抵抗性不同。多数肾移植患者不发生癌症也提示基因对个体易感性有影响。

  三、临床表现

  肾移植患者恶性肿瘤的种类分布与同龄人群不同。在普通人群中发生的大多数癌症都可出现在肾移植患者。

  1.泌尿生殖系恶性肿瘤 最常见,占总数的1/3。女性生殖道肿瘤占泌尿生殖系恶性肿瘤的1/2,外阴和阴道的鳞状细胞癌以及宫颈原位癌和浸润癌占有较高比例。由于需肾移植的患者均有严重的泌尿道疾病,其中一些易患恶性肿瘤。因此,膀胱、肾脏和输尿管恶性肿瘤发病的危险性相当高,而且用环孢治疗的患者,肾脏恶性肿瘤的发生率会进一步升高,应注意肾脏腺癌有可能是环孢素毒性的一种并发症。

  2.消化道恶性肿瘤 占总数的20%,是第二种最常见的恶性肿瘤。大肠肿瘤占一半,但整个胃肠道及其附属器官均处于高危状态,尤其是食管和肝脏。

  3.移植后淋巴增生性疾病和恶性淋巴瘤 早期肾移植后恶性肿瘤患者几乎全是用Aza和皮质激素治疗的,当时淋巴瘤占所有非皮肤癌的40%。随着时间的推移和其他类型恶性肿瘤的诊断,淋巴瘤所占的比例下降,1981年为29%,1988年为12%,1991年报道,淋巴瘤只占所有非皮肤癌的12%。在环孢素刚开始应用时,淋巴瘤的发生率也呈相似的变化,占非皮肤癌的40%,但在环孢素时代,淋巴瘤的比例显著下降。

  移植后淋巴增生性疾病,在免疫抑制状态下特别容易发生。最常见的恶性(单克隆)淋巴瘤为大细胞淋巴瘤,亦称免疫母细胞溜,包括浆细胞、多形和上皮样细胞等类型。移植后淋巴瘤86%来源于B细胞,14%来源于T细胞,有个别患者先后患T淋巴细胞和B淋巴细胞瘤。霍奇金病在器官移植患者中占淋巴瘤的2%,而在普通人群中却占34%。这些淋巴瘤患者约有1/2为局限性的,另1/2为弥散性的。在局限性病例中,最常累及中枢神经系统,在弥散性病例中,肝、脾、淋巴结和骨髓与中枢神经系统一样常被累及, 弥散性病例中1/3患者累及移植肾。

  移植患者发生的淋巴瘤可侵犯中枢神经系统,约40%的淋巴瘤侵犯脑或脊髓,而普通人群只有2%。淋巴瘤侵犯神经系统常为多灶性。其机制认为正常大脑的免疫反应较弱,在免疫抑制患者中,该部位使肿瘤细胞易于繁殖。

  在CsA治疗的患者中,非霍奇金淋巴瘤占发生癌症的39%,比Aza治疗的患者高出许多,后者仅占12%;非霍奇金淋巴瘤移植后出现的时间,CsA治疗的患者比Aza治疗的患者早,前者平均12月,后者平均45个月,一个显著差别是环孢素组只有14%侵犯中枢神经系统而硫唑嘌呤则有39%;另一个判别是淋巴结外累及的比例,环孢素组为52%,Aza组为78%。目前大多数人认为恶性淋巴瘤是有效的免疫抑制疗法的必然结果,而与使用何种免疫抑制剂无关。

  4.肺癌和白血病 发生率持续增高,前者占恶性肿瘤的9%,后者占5%。

  5.卡波肉瘤 是一种少见的恶性肿瘤,约占器官移植患者原发病的3%,在环孢素问世以来,这一比例可能会增高。该种瘤有多个起源部位,具有血管和成纤维细胞肿瘤的特点,在非洲的某些地区流行,而在其他地区则罕见。疱疹类的致癌病毒在其病因中起重要作用。患卡波肉瘤的肾移植患者,有60%累及皮肤或口腔咽喉粘膜,或两者均累及,其余累及内脏,尤其是胃肠道和呼吸系统。内脏病变常常治疗无效,但非内脏病变约有25%的患者在停止或减少免疫抑制剂之后可获完全或部分缓解。

  6.皮肤癌 肾移植患者最常见的恶性肿瘤是皮肤的恶性肿瘤。在皮肤恶性肿瘤高发地区生活的肾移植患者有相当高的皮肤癌发病率,并由此造成一定的死亡。

  肾移植患者,皮肤过度角化迅速发生成鳞状细胞癌(SCC),SCC的发生率比基底细胞癌(BCC)高,而在普通人群则相反。

  肾移植患者的恶性和亚恶性皮肤病变包括Bowcn病、BCC、SCC和恶性黑色素瘤,其中SCC最为常见。在低发区SCC发病率在增高,在高发区则至少为相应人群的20倍。虽然SCC好发于身体的阳光暴露部位,但一些患者发展到几乎全身皮肤SCC,需反复手术切除皮肤病变。

  部分肾移植患者,SCC发生在外阴、阴道和肛门,前两者少数由病毒性疣引起,但大多数不是。SCC具有多发性、浸润性,易复发和转移特点。肾移植患者有皮肤癌者比无皮肤癌者更易发生其他恶性程度更高的癌症。

  BCC在移植患者中是否比普通人群高发尚不清楚,但恶性黑色素瘤的发生率似在增加。有报道4594例肾移植患者中10例发生黑色素瘤(占0.4%),是普通人群的4倍。

  四、治疗

  临床医师应经常警惕移植患者有可能出现症状性或无症状性癌症,早期诊断和有效的治疗十分重要。在移植前每个患者应排除恶性肿瘤,在移植后,应定期随访,全面检查。

  1.非皮肤恶性肿瘤 对女性患者,移植前应行盆腔检查和宫颈涂片,移植后亦应定期复查。如有持续细胞畸型或宫颈原位癌,应行宫颈活检,发现浸润癌需切除子宫。

  对其他内脏恶性肿瘤,通常采用局部治疗,常规切除或放疗,免疫抑制治疗不变。如有转移,大多停用免疫抑制药;如转移灶单个或局限,则予切除;开始抗癌药治疗,如发生排异则切除移植肾。

  对于淋巴瘤,尤其是术后早期淋巴瘤,应停用或大幅度减少免疫抑制剂,因为这些恶性肿瘤可能与病毒感染有关,还未进入单克隆恶性癌肿阶段。大多数人建议加用抗病毒药如阿昔洛伟,这些方法也用于局限性卡波肉瘤。一般而言,局限性淋巴瘤应予切除,无法切除时用放疗。对于术后晚期和多灶性淋巴瘤,停用免疫抑制剂,根据恶性肿瘤的组织类型,使用化疗或放疗,如发生排异作相应处理。

  对于免疫系统和血液系肿瘤如多发性骨髓瘤和各型白血病,采用相应的抗肿瘤药物治疗。

  2.皮肤恶性肿瘤的治疗 对将行肾移植的患者,尤其在皮肤恶性肿瘤高发地区,应预测皮肤癌潜在危险,采取预防措施,包括用衣服或防晒霜保护皮肤暴露部位。治疗已存在的皮肤病变。

  移植后的患者需经常随访。良性和前期恶性皮肤病予以烧灼、冰冻或切除。所有皮肤、唇、外阴或肛门的顽固性病变均应活检或切除,所有恶性病变均应广泛切除,必要时皮肤移植修补。皮肤SCC或恶性黑色素瘤,在首次发现时如有转移,需区域切除引流的淋巴结。

  对很快复发的SCC或全身性皮肤癌变,应考虑改变或停用免疫抑制疗法,到目前为止,尚未有满意的解决方法。用苯丁酸氮芥或环磷酰胺代替Aza有时可缓解皮肤病变,但移植肾迟早会排斥反应。但其他不良反应大,难以广泛使用。

  如SCC或恶性黑色素瘤出现转移,减少或停用免疫抑制剂引流淋巴结区域切除可以治愈,如果全身转移则预后不良,即使切除移植肾,抗肿瘤药也无效。

  五、肿瘤患者肾移植

  已知免疫抑制的移植患者易患恶性肿瘤,那么已有恶性肿瘤的患者是否能接受肾移植?在315例原有癌症接受肾移植的患者中,1/3出现症状性肿瘤,包括单肾或双肾肿瘤;其中32例(31%)为移植后肿瘤复发,复发与移植前肿瘤治疗时间的长短有明确的关系,如短于12月,18%的肿瘤复发,若长于48月,无一复发,随访期平均为3年。

  各种内脏器官的上皮肿瘤有14%复发或转移,大多为乳房、膀胱或直肠的肿瘤。一般来说肿瘤治疗时间越长,复发率越低,但在肾移植前平均治疗7年的患者平均随访4年后仍有28%复发。

  原有恶性淋巴瘤的患者,移植后50%复发或持续存在,大多为多发性黑色素瘤。这些患者多数未经治疗,或移植时未缓解或未被发现。治疗2年以上或已缓解者,肾移植后不复发,霍奇金病患者治疗5年,移植后3年未见复发。

  皮肤癌患者移植后复发率高,移植前治疗时间与移植后复发率之间无相关。

  目前,一般认为尿毒症伴低度恶性肿瘤的患者,如皮肤肿瘤或宫颈原位癌经治疗后允许肾移植。这些患者在有效治疗下维持透析至少1年,最好2年。预后不良的肿瘤患者最好不做肾移植,至少需要在成功治疗数年后方可考虑。


  作者单位:解放军第一八一医院全军肾移植与透析治疗中心,桂林 541002

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