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小肠移植:一个时代的到来

[日期:2010-05-13] 来源:《器官移植》第2期  作者:李元新 李宁 [字体: ]

    小肠是富含淋巴组织的高度免疫源性器官,肠腔内含有大量微生物,因此,小肠曾一度被视为器官移植的禁忌器官。因而,临床小肠移植的成功开展成为了器官移植发展历史上最重要的里程碑之一。经过20多年的发展,小肠移植已成为种类繁多、技术复杂的一大类临床技术,其共同点就是所移植的腹腔脏器中必须包含小肠,因此现代临床小肠移植的概念已不仅仅局限于传统意义上的单独小肠移植,而是以下三大类:单独小肠移植(isolated intestinal transplantation)、肝小肠联合移植(combined liver and small bowel transplantation)和腹腔多器官簇移植(multivisceral transplantation)。同样目前也不能单从字面含义来理解小肠移植的这三种分类,如肝小肠联合移植外科技术已发展为肝、十二指肠、小肠和全胰的整块移植。目前,小肠移植的三种分类已有了明确定义:(1)单独小肠移植:移植物中必须包含小肠,但不含肝脏和胃;(2)肝小肠联合移植:移植物中包含小肠和肝脏,但不含胃;③腹腔多器官簇移植:移植物中包含小肠和胃,可以包含肝脏,称为全腹腔多器官簇移植;也可以不包含肝脏,称为改良腹腔多器官簇移植[1]。随着小肠移植关键技术的发展与成熟,小肠移植的疗效也得到显著提高,显示小肠移植的时代已经到来。

    一、小肠移植已成为肠功能衰竭病人的理想治疗方式

    小肠移植的绝对适应证是肠功能衰竭。肠功能衰竭是指肠功能障碍导致病人确实丧失了或即将丧失营养自主性。肠衰竭的病因可分为两类:一类为肠道解剖学上缺失,即因为各种原因所致小肠广泛切除术后导致的无小肠或超短肠综合征。这些原因包括先天性小肠闭锁、肠扭转所致小肠广泛坏死、坏死性小肠结肠炎、创伤、肠系膜血管或门静脉系统血栓形成或缺血、克罗恩病反复手术所致小肠广泛切除,尤其是超短肠病人(成人 < 50 cm,儿童 < 25 cm);另一类是肠道虽然存在,但由于先天或后天原因导致小肠严重的动力或吸收功能障碍而导致肠功能丧失。至于肠功能衰竭的确切发病率,目前我国还没有文献报道,但是欧洲的1份多中心调查资料报告每年肠功能衰竭的发病率估计为2~6.8例/百万人口[2]。

    虽然,从理论上讲部分短肠综合征病人经过促进残存小肠适应性代偿的康复治疗,可能最终摆脱全肠外营养支持(total parenteral nutrition,TPN),但是这一个过程的结果是无法预测的,一些病人很可能很快适应TPN,而另一些病人需要数年才能适应,或永远不能适应[3]。一些因素还可影响肠功能衰竭病人最终摆脱TPN,甚至威胁这部分病人的生存,其中影响残存小肠适应性代偿康复的因素包括:空肠回肠长度< 50 cm、缺乏回盲瓣、有黏膜病变、有肠运动障碍、儿童有腹壁缺损;威胁接受TPN的肠功能衰竭病人生存的因素包括:开始治疗时年龄 > 60岁、空肠回肠长度 < 50 cm、有肠运动障碍、放射性肠炎、有较严重的肠梗阻、治疗时间较长[4]。在不能恢复经自身残存小肠吸收营养维持生存的病人中,小肠功能衰竭已不能逆转,尤其是当中不能成功地适应TPN的病人,将最终选择接受小肠移植。

    2009年的全球小肠移植登记处(Intestinal Transplant Registry,ITR )的最新资料显示,在全球已完成的2 000余例小肠移植中,儿童接受小肠移植的病因主要为腹裂(24%)、肠扭转(15%)、坏死性肠炎(16%)、小肠动力障碍(14%)和小肠黏膜病变(10%);在成人主要为肠系膜血管缺血(18%)、克罗恩病(8%)、创伤(7%),肠扭转(10%)、小肠动力障碍(10%)、小肠黏膜病变(6%)、低度恶性肿瘤(11%)和再次小肠移植(9%)[1]。

    二、世纪之交,小肠移植已完成了从临床技术的实验阶段向实用阶段的转变

    早在1959年,来自美国Minnesota 大学的Lillehei施行了首例犬自体全小肠移植,开创了小肠移植的先河[5]。然而,在20世纪70年代开始应用于临床的TPN,在客观上也延缓了人们对小肠移植临床应用探索的紧迫性,使小肠移植研究停顿了近15年。随着免疫抑制剂环孢素(CsA)的临床应用,终于有了成功的小肠移植的临床病例:1988年德国Deltz等 [6]成功进行了首例人体单独小肠移植。1988年加拿大Grant等[7]首次成功地完成临床肝小肠联合移植,1989年美国Starzl等[8]首次成功地完成人体腹腔多器官簇移植。然而,在CsA时代,病人的存活率低于28%,移植物的存活率更低于11%。随后,免疫抑制剂有了长足的发展,上个世纪90年代早期,他克莫司(FK506)引入临床小肠移植领域,开创了小肠移植的新纪元;后期进入IL-2受体抗体诱导时代。到了本世纪初,抗胸腺细胞球蛋白(TAG)以及随后的CD52单克隆抗体(Campath 1H)诱导方案应用于临床,近几年,Campath 1H诱导后、单用低剂量FK506、无肾上腺皮质(激素)维持方案已被全球最主要小肠移植中心(Pittsburgh大学、Miami大学)所采用。从1988年首例成功的临床小肠移植算起,经过20多年的发展,小肠移植已成为临床标准的治疗方式,尤其是2003年以来,外科技术、免疫抑制方案、排斥反应的监测与治疗、感染防治等主要技术的进步,使得小肠移植术后生存率大大提高。

    2000年10月4日注定是小肠移植发展历史上一个里程碑式的日子,因为这一日见证了美国医疗保险机构首次将小肠移植和腹腔多器官簇移植纳入联邦医疗保险范畴。随后,美国卫生保健财政管理局(HCFA)决定将这一项新的国家医疗保险于2001年4月开始执行,首批被Medicare批准的3家可进行小肠移植的中心是:Pittsburgh大学医学中心,Maimi大学移植中心和纽约Mt. Sinai医院。

    美国的医疗保险机构Medicare(老年人医疗保险体系)和 Medicaid(低收入者医疗补助体系)将小肠移植纳入其医疗保险范畴在小肠移植发展历史上亦被认为是一个里程碑的事件,它标志着小肠移植的疗效在美国获得承认,小肠移植从医学实验阶段进入临床应用阶段。同时,Medicare和Medicaid以及随后加入的商业医疗保险解决了部分病人就医的经济问题,对小肠移植的发展产生了巨大促进作用。但是,Medicare和Medicaid服务中心对其支付保险费用的小肠移植医学中心的要求极为严格,能够进入Medicare和Medicaid保险支付范畴的小肠移植医学中心必须满足以下两个条件,其一是在申请的12个月里必须至少连续完成10例小肠移植,其二是这些病人的1年生存率在65%以上。至2006年1月,Medicare和Medicaid服务中心批准小肠移植的医学中心已由最初的3家增加至8家,另增加的5家分别是2001年5月增加的Nebraska医学中心、2003年5月增加的UCLA医学中心、2004年6月增加的华盛顿DC的Georgetown大学医院、2005年7月增加的Indiana大学和2006年1月增加 Pittsburgh大学儿童医院。美国2008年度的organ procurement and transplantation network/scientific registry of transplant recipient(OPTN/SRTR)年度报告中显示,目前美国小肠移植病人的治疗费用中41%来商业医疗保险、44%来自Medicaid、9%来自Medicare以及6%来自其他渠道[9]。

    三、小肠移植正在从挽救器官功能终末期病人生命的措施转变为显著提高生活质量的措施

    肠功能衰竭的另一种维持生存的治疗方式是TPN,以及随后发展而来的家庭肠外营养(home parenteral nutrition,HPN)。然而,如同慢性肾衰竭病人应用血液透析维持生存一样,TPN维持肠功能衰竭病人的生存也有许多问题。即使在美国经验丰富的医疗中心,接受TPN病人的1年生存率也只有约90%,与有经验的小肠移植中心的病人生存率相当,但长期接受TPN治疗常伴有多种并发症。多项病例研究报告长期TPN的3年和5年生存率依次分别是70%和63%[4]。长期TPN导致的肝脏损害被普遍认为是最致命的TPN并发症,50%接受连续TPN治疗的成人和儿童将最终发生肝脏损害,尤其值得关注的是,肝脏损害持续存在的大多数病人在发生肝脏损害的1年内死亡。中心静脉导管的插管部位有血栓形成、反复发生导管相关性的脓毒症、脱水、肾结石和电解质紊乱,都是TPN的常见并发症。

    由于近年来小肠移植多种关键技术的进步,小肠移植的病人和移植脏器的存活率大大提高。Pittsburgh大学小肠移植病人和移植脏器的1年存活率分别达92%和89%,小肠移植病人的5年生存率也已高达75%,与TPN或HPN相比较,达到相当水平,但小肠移植的价效比(cost-effective)优于HPN[10]。曾经有研究对美国的小肠移植和TPN的费用进行过比较,发现小肠移植的价效比优于TPN,尤其是对2~3年的总费用进行比较,小肠移植总费用显著低于TPN的总费用,而在移植术后2~3年后,小肠移植效价比的优势更是显著[11]。与TPN相比,小肠移植术后的生活质量改善非常显著,尤其是按目前Pittsburgh免疫抑制方案,病人仅需口服少量的免疫抑制剂,许多儿童重新进入学校学习,成人重新回归社会工作。2009年的ITR资料统计显示,在全球已完成的小肠移植病人中,超过60%的病人在移植术后获得完全的移植肠功能,并彻底摆脱了TPN支持,另有近10%的病人获得了部分移植肠功能,仅需间断补充肠外营养。小肠移植术后的生活质量明显改善,近70%的病人移植术后生活质量评分——Karnofsky评分高达90%~100%,另有超过10%的病人Karnofsky评分超过60%。

    小肠移植原先的适应证是肠衰竭接受TPN后反复出现感染、肝功能衰竭或无法建立静脉通道,而今有了很大改变。事实上,ITR的结果显示近年来小肠移植前病人中的非住院病例远高于住院病例,提示移植前病情状态稳定的病人接受小肠移植的数量大大增加,而且这部分病人的术后生存率(80%~100%)显著高于仍在住院的病人(40%~60%)。因此,肠衰竭治疗的天平开始由HPN向小肠移植倾斜,一旦病人不能依赖肠道吸收营养维持生存,应尽早进行小肠移植。在2001年5月召开的第7届国际小肠移植会议上,对于TPN和小肠移植的关系形成的共识是:肠衰竭病人能耐受营养支持者,首选营养支持;不能耐受营养支持、病情继续恶化者,选择肠移植或肝小肠联合移植。至2005年7月第9届国际小肠移植会议时,对于TPN和小肠移植的关系有了重新认识。由于小肠移植疗效的提高,对不可逆的肠衰竭病人应尽早行小肠移植。Abu-Elmagd等总结Pittsburgh大学近20年完成的453例病人接受的500次小肠移植的资料,这些病人术前接受TPN的平均时间为36~40个月,对于单独小肠移植而言,接受TPN时间少于12个月的病人长期生存率远远高于接受TPN时间长于12个月的病人,提示一旦发生肠衰竭并不能摆脱TPN时,应尽早进行小肠移植[12]。

    目前美国小肠移植的适应证多是不可逆肠衰竭伴有TPN并发症或具有发生并发症风险的病人。如美国Medicare和Medicaid服务中心确定能够享受医疗保险的小肠移植适应证为:①即将发生或已有明显的TPN导致的肝功能损害;②2条及2条以上的中心静脉血栓形成;③每年至少发生2次需住院治疗的导管相关全身脓毒症;④发生1次以上插管相关的真菌血症、感染性休克或急性呼吸功能窘迫综合征;⑤除TPN以外,尽管接受静脉补液,但仍频繁发生严重脱水。OPTN/SRTR的2008年度报告显示,根据美国目前的小肠移植适应证标准进入UNOS等待小肠移植的病人在等待期间的病死率远高于等待肾、心、肝、肺等其它大器官移植的病人,提示目前的小肠移植适应证标准过于严格[9]。因此,Pittsburgh大学小肠移植中心的Abu-Elmagd教授在最近提出,希望美国医疗行政机构将小肠移植的适应证从不能耐受TPN(“TPN failure”),放宽至短肠综合征接受综合治疗和非移植手术治疗失败的病人。换句话说,一旦短肠综合征病人的残存小肠康复治疗和非移植的外科手术治疗失败,无法摆脱TPN而生存,就应尽早接受小肠移植。随着小肠移植疗效的提高,对于肠功能衰竭的病人的治疗,正如同慢性肾功能衰竭病人治疗措施——血液透析和肾移植关系一样,小肠移植正从过去不可逆肠衰竭、TPN支持失败病人的救命治疗措施,转变为与TPN相比,能显著提高生活质量的治疗手段。

    四、展望

    2009年的ITR资料显示全球共有73个移植中心对2 061例病人完成了2 291次小肠移植,1 184例病人仍存活,其中726例病人拥有良好的移植肠功能并成功摆脱了肠外营养支持(HPN和TPN)。尤为重要的是,虽然目前全球的小肠移植病人的总体1年和5年生存率分别达70%和50%,但一些先进的移植中心病人术后生存率远远超过这一平均水平,如美国Pittsburgh大学小肠移植术后病人的1年和5年生存率分别高达91%和75%,有功能的移植物的1年和5年生存率分别高达86%和61%。ITR资料同时显示,小肠移植完成例数也在逐步增加,在2003年时已达每年150例次,到2005年以后,则增至每年200例次。

    虽然我国已成为继美国之后的全球器官移植的第二大国,但小肠移植在我国仍然是一个巨大挑战,仅有少数几个单位进行过小肠移植。值得关注的是,2007年以后我们在总结以往完成的小肠移植经验基础上,借鉴美国Pittsburgh大学先进经验,对小肠移植的关键技术进行改进。这些关键技术主要包括小肠移植的外科技术改进、部分免疫耐受诱导方案的应用、围手术期感染预防方案的改进及营养支持策略的改进,连续完成的5例小肠移植病人长期存活,拥有良好移植肠功能,使得小肠移植关键技术在我国实现了突破,为我国小肠移植的全面发展开启了一个良好开端[13-16]。

    在美国,每年有数千例病人因肠系膜缺血、坏死性小肠结肠炎、肠扭转或其他疾病导致全小肠坏死而被广泛切除,而且,即便在医学高度发达的美国,仍有很多因顾虑小肠广泛切除导致的严重后果,耽误或取消小肠切除手术最终导致病人死亡的病例[4]。随着小肠移植疗效的明显改善,这部分因顾虑而放弃小肠切除的状况将得到改善,预示着接受小肠移植病人例数将显著增多,小肠移植的适应证也将不断增加,包括给预期小肠移植并发症发生率低的病人实施改善生活质量的先期手术,以及给晚期病人实施挽救生命的治疗。随着长期结果的改善,在病人出现肝功能衰竭前施行单独小肠移植和采用腹腔多器官簇移植的病例可能增多。事实上,2005年以后,美国每年注册等待小肠移植的病人数和每年完成的小肠移植例数逐步增加。在UNOS上登记等待小肠移植的候选者(waiting list)人数从1998年93例增至2007年222例[9]。

    我国的人口基数是美国的4~5倍,加上我国对肠功能衰竭的原发病诊断与治疗水平不如美国,由此推算每年新产生的肠功能衰竭病人在每百万人中的比例应该高于美国,因此,每年新产生的病人的绝对数非常庞大,小肠移植将成为这部分病人的治疗手段。我们期望在不久的将来,小肠移植也被我国广大的普通外科医生、消化内科医生和儿科医生接受,纳入其医疗实践中,造福更多的患者。

参  考  文  献

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